Почему рассеянный склероз разрушает мозг: найден механизм, который изменит лечение

Рассеянный склероз десятилетиями изучали через призму белого вещества мозга — миелиновых оболочек нервных волокон, разрушение которых долго считалось главным сценарием болезни. Но два новых исследования, опубликованных в Nature, впервые объяснили, почему при этой болезни гибнут нейроны совсем другого типа — клетки серого вещества. Виновником оказалось неконтролируемое повреждение ДНК, которое перегружает защитную систему нейронов. Учёные считают, что это открывает совершенно новый фронт борьбы с рассеянным склерозом.

При сканировании мозга у людей с рассеянным склерозом обнаруживаются характерные повреждения белого вещества, но в этом исследовании внимание уделяется менее изученному серому веществу.

Что такое рассеянный склероз и почему его сложно лечить

Рассеянный склероз (РС) — это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система человека атакует его собственную нервную систему. Главная мишень — миелин, защитная оболочка нервных волокон. Представьте изоляцию на электрическом проводе: если она повреждена, сигнал проходит хуже, а провод быстрее изнашивается. Примерно то же самое происходит с нервами при РС.

Когда миелин разрушается, это приводит к характерным симптомам: проблемам со зрением, онемению, мышечной слабости, нарушениям координации. Болезнь делят на несколько типов. Самый распространённый — ремиттирующий, при котором обострения чередуются с периодами ремиссии. Но у части пациентов болезнь со временем переходит в прогрессирующую форму, когда симптомы постоянно нарастают.

Нейроны серого вещества мозга: некоторые клетки оказываются более уязвимыми, чем остальные

До сих пор врачи и исследователи сосредотачивались преимущественно на белом веществе мозга — именно там на МРТ видны очаги поражения, по которым ставят диагноз и отслеживают течение болезни. Но параллельно существовала загадка: у пациентов с тяжёлыми формами РС обнаруживаются повреждения и в сером веществе — том слое мозга, где расположены тела нейронов. Эти повреждения сложнее заметить на снимках, и до последнего времени механизм гибели этих клеток оставался неизвестным.

Почему при рассеянном склерозе страдает серое вещество мозга

Серое вещество — это наружные слои мозга, где сосредоточены тела нервных клеток (в отличие от белого вещества, которое состоит из длинных отростков-аксонов, покрытых миелином). Повреждения серого вещества при РС встречаются реже и хуже диагностируются, но именно они связаны с хроническими и инвалидизирующими формами болезни.

Учёные давно знали, что среди нейронов серого вещества есть особенно уязвимая группа — клетки, экспрессирующие ген CUX2. Но почему именно они страдают первыми, было непонятно. Команда профессора Стива Фэнси из Института нейронаук UCSF решила разобраться в этом, и результаты оказались неожиданными.

«Стало очевидно, что помимо восстановления миелина при прогрессирующем РС необходимо искать способы напрямую защищающие нейроны серого вещества», — объяснил Фэнси.

Как повреждение ДНК приводит к гибели нейронов при рассеянном склерозе

В первом из двух исследований команда изучила развитие нейронов CUX2 на мышиной модели. Выяснилось, что эти нейроны формируются на очень ранней стадии развития мозга — когда клетки делятся с огромной скоростью. Быстрое деление — серьёзный стресс для клетки, ведь каждое копирование ДНК несёт риск ошибок и повреждений.

Чтобы справляться с этим стрессом, нейроны CUX2 используют своего рода молекулярного «телохранителя» — ген ATF4. Этот ген защищает клетки от повреждений ДНК в период бурного роста. Когда исследователи отключили ATF4 у мышей, последствия были драматичными: вся передняя часть мозга не сформировалась нормально.

«Ген ATF4 находится в центре стратегии выживания при повреждениях ДНК», — подчеркнул Фэнси.

Схема: воспаление вызывает повреждения ДНК внутри нейрона, которые накапливаются и приводят к гибели клетки

Во втором исследовании учёные показали, что именно происходит при рассеянном склерозе: воспаление в мозге запускает повреждение ДНК в нейронах CUX2, и защитный механизм ATF4 перестаёт справляться. На мышиной модели РС команда наблюдала, как накапливающиеся повреждения ДНК в конце концов приводят к гибели клеток и образованию очагов поражения серого вещества. По сути, нейроны гибнут не от прямой атаки иммунной системы, а от того, что их собственная система ремонта ДНК оказывается перегруженной.

Новые методы лечения рассеянного склероза: что изменит это открытие

Открытие принципиально меняет понимание того, как прогрессирует рассеянный склероз. До сих пор терапия была сосредоточена на двух задачах: подавить аутоиммунное воспаление и попытаться восстановить миелин. Теперь появляется третье направление — защита нейронов серого вещества от повреждения ДНК.

«Если мы сможем защитить нейроны CUX2, возможно, удастся сдержать повреждения до того, как болезнь начнёт прогрессировать», — сказал Дэвид Роуич, соавтор исследования из Кембриджского университета.

Авторы исследований также отмечают, что в будущем стоит изучить, существуют ли генетические факторы, которые делают нейроны CUX2 ещё более уязвимыми у конкретных людей. Это может объяснить, почему у одних пациентов рассеянный склероз протекает относительно мягко, а у других быстро приводит к тяжёлой инвалидности.

Еще больше познавательных материалов вы найдете в нашем Telegram-канале. Обязательно подпишитесь!

Почему это открытие важно для лечения рассеянного склероза и других болезней мозга

Рассеянный склероз затрагивает более 2,8 миллиона человек по всему миру, и значительная часть из них — женщины молодого и среднего возраста. Существующие препараты могут замедлить течение болезни, но не останавливают её полностью, и ни одно лекарство пока не умеет восстанавливать уже погибшие нейроны серого вещества.

Новое исследование не предлагает готового лекарства — это фундаментальная работа, раскрывающая ранее неизвестный механизм. Но именно такие открытия задают направление для разработки препаратов нового поколения. Если удастся создать терапию, усиливающую защитные механизмы ДНК в нейронах, это может изменить прогноз для пациентов с прогрессирующими формами РС — теми, для которых сегодня вариантов лечения меньше всего.

Если хотите обсудить новость с другими читателями, заходите в наш Telegram-чат!

Кроме того, понимание роли повреждений ДНК в гибели нейронов может оказаться полезным и за пределами рассеянного склероза. Механизмы, связанные с накоплением ДНК-повреждений и сбоями клеточных систем репарации, исследуются и при других нейродегенеративных заболеваниях. Работа группы Фэнси — ещё один шаг к пониманию того, почему мозг с возрастом и под воздействием болезней теряет свои клетки, и как это можно предотвратить. А для общего развития будет полезно знать, что вообще вызывает старение мозга.